Trasplante de órganos sólidos para el VIH: más allá de la ESPERANZA

Escrito por: Michael A. Kolber, Ph.D., M.D.
Profesor y vicepresidente de Cumplimiento, Calidad y Transformación de la Atención
Director del Programa Integral contra el SIDA
Director de los Servicios de VIH para adultos del Departamento de Medicina
University of Miami Miller School of Medicine

Introducción:

En 2015, se aprobó en los Estados Unidos la Ley HOPE (Equidad en las políticas sobre órganos relacionados con el virus de la inmunodeficiencia humana) [1]. Esta ley ha permitido el trasplante de órganos de donantes VIH positivos a receptores VIH positivos en el marco de las actividades de investigación. El camino que nos ha llevado a este punto no ha sido fácil y, en los casos en los que el estigma de la enfermedad no se refleja en el trasplante de personas con hepatitis C. El propósito de este artículo es llevarnos al día de hoy en lo que respecta al trasplante de órganos del VIH y continuar una conversación sobre en qué momento debemos o deberíamos considerar la posibilidad de trasplantar órganos de donantes del VIH a receptores no infectados. Se trata de una conversación compleja que implica importantes cuestiones éticas. Sin embargo, a medida que nuestra tecnología y tratamiento mejoren, lo que no habríamos hecho antes puede estar más cerca de ser una realidad hoy en día. Hace diez años, quién hubiera pensado que los órganos de pacientes con hepatitis C podrían trasplantarse a receptores negativos y luego curarse de la enfermedad [2]. Como ocurre con la mayoría de las decisiones, esto se reduce a comprender el riesgo y el beneficio para el paciente. En los Estados Unidos, la necesidad de trasplantes de órganos sólidos sigue siendo alta. La UNOS (Red Unida para Compartir Órganos) informa de (https://www.unos.org/data/) que 115 mil personas necesitan un trasplante y de esas aproximadamente 75 mil están en lista de espera activa. Sin embargo, el número de personas dispuestas a donar órganos no es lo suficientemente grande como para cubrir la necesidad, lo que resulta en que aproximadamente 20 personas mueren cada día mientras esperan un trasplante. El número de personas en la lista de trasplantes se ha multiplicado por más de 5 entre 1991 y 2016 (https://www.organdonor.gov/statisticsstories/statistics/data.html), mientras que el número de donantes de órganos ha aumentado menos de la mitad de ese número. Quienes esperan un trasplante de corazón pueden ver cómo estas cifras influyen de manera fundamental en los resultados de los pacientes. Para los pacientes de la categoría más enferma, cuanto más tiempo esperen para recibir un trasplante, mayor será la mortalidad [3]. Desafortunadamente, durante la última década, el tiempo medio de espera para los candidatos a un trasplante cardíaco en la categoría de prioridad más alta e intermedia ha aumentado drásticamente [4]. Si se considera la mortalidad a los 90 días de los pacientes cardíacos que esperan un trasplante en función del riesgo, los que corren el mayor riesgo tienen una tasa de mortalidad de casi el 20 % [5]. Esto indica una creciente necesidad de más alternativas para estos pacientes.

Ética en evolución:

En 2002, se publicó un documento de posición de Halpern y sus colegas [6] sobre las consideraciones éticas a la hora de hacer trasplantes a receptores infectados por el VIH usando órganos no infectados. En este artículo, pidieron que se hiciera un “llamado a la coherencia” y se reevaluara el trasplante de órganos en pacientes con VIH basándose en argumentos respaldados por las mejoras en el tratamiento, evitando así las consideraciones éticas del pasado para no trasplantar. Este pensamiento ha evolucionado aún más, junto con el campo, como lo demuestra recientemente el trabajo de Wispelwey y sus colegas que evaluaron la ética del trasplante de órganos positivos de donantes a receptores negativos [7]. Argumentaron que la autonomía, la beneficencia/no maleficencia y la justicia apoyaban dicho trasplante. Además, para ellos se ha cruzado el puente en el uso de órganos del VIH en el trasplante de receptores negativos, como lo demuestra el trasplante de órganos positivos para el citomegalovirus a receptores negativos [8]. Los avances significativos en el trasplante de órganos de la hepatitis C a receptores negativos que luego se curan con un tratamiento antiviral directo [2] subrayan aún más el progreso en el trasplante de órganos positivos a receptores negativos (aunque no del todo análogos). Para los pacientes con VIH, las mejoras en las opciones de tratamiento han dado lugar a mejoras significativas en la esperanza de vida [9] y la calidad de vida. La interacción entre la beneficencia y la no maleficencia, hacer el bien y no hacer daño, es claramente importante. La preocupación por la transmisión de una cepa viral resistente es real, pero con más de una década de trasplantes de órganos de VIH positivos a pacientes VIH positivos, este no ha sido un problema importante y, con los medicamentos más nuevos y potentes, sigue disminuyendo en los países que tienen acceso a ellos. La Ley HOPE ha abordado esta preocupación directamente en la guía de salvaguardias y la ha agregado como un riesgo potencial en el consentimiento informado.

Breve historia del trasplante del VIH:

Antes del tratamiento antirretroviral combinado (TARc), las personas con VIH trasplantadas tenían resultados desalentadores debido a la incapacidad de mitigar la progresión del VIH y la muerte inmunológica [10]. Con la introducción del TARc, la supervivencia del injerto mejoró drásticamente en los pacientes renales con VIH trasplantados con órganos de personas no infectadas [10]. Un estudio hecho por Stock y sus colegas sobre 150 pacientes VIH positivos que usaban órganos no infectados [11] reforzó un trabajo anterior que demostró la eficacia del trasplante renal de órganos no infectados en personas con VIH. Los resultados positivos en cuanto a la supervivencia de los pacientes, la mejora de la comprensión de las interacciones farmacológicas y el mantenimiento del control inmunológico del VIH apoyaron la conversión de pacientes donantes negativos en pacientes receptores positivos, lo que puso fin a gran parte de la controversia sobre la posibilidad de hacer dichos trasplantes de forma eficaz. Durante la época del estudio de Stock, Muller dirigió un grupo en Sudáfrica en el que se trasplantaron riñones de donantes infectados por el VIH a receptores infectados por el VIH [12]. La motivación para ello era doble. En primer lugar, la diálisis no estaba disponible de forma rutinaria para todos los pacientes y muchos serían enviados a sus casas para morir, y en segundo lugar, porque el número de donantes era bajo. En un artículo posterior, analizaron los resultados a 5 años en una cohorte de trasplantados más grande [13]. La supervivencia del injerto y la supervivencia de los pacientes después de 1 y 5 años fueron comparables a las de los pacientes con VIH que recibieron un órgano de un donante no infectado. Más de una década antes de este trabajo, se estaba haciendo el trasplante de órganos positivos para la hepatitis C a receptores positivos para la hepatitis C, y en España era de rigor [14]. En los estudios de Muller y otros, se demostró que los órganos trasplantados a pacientes con VIH tenían un aumento de 2-3 veces en el rechazo en comparación con los receptores no infectados [11, 15]. Sin embargo, desde la aparición de los inhibidores de la integrasa que contienen el TARc, varios estudios han demostrado que los inhibidores de la proteasa que contienen el TARc tienen peores resultados de largo plazo que los regímenes que no contienen inhibidores de la proteasa [16-18]. Para los pacientes con trasplante renal, esto resultó en una mejor supervivencia del injerto y de los pacientes durante un período de 3 años.

Esfuerzos para aumentar la reserva de donantes:

Como se describió anteriormente, la necesidad de órganos sólidos para trasplantar es grande, con tiempos de espera considerables que se traducen en una mayor mortalidad para muchos. Se están haciendo numerosos esfuerzos para mejorar la disponibilidad de órganos para trasplantes. Las mejoras en la tecnología pueden permitir que las restricciones actuales sobre el trasplante de ciertos órganos se relajen y mejoren la disponibilidad de los órganos previamente descartados. Hay datos que sugieren que algunos corazones que anteriormente no cumplían los criterios estándar para el trasplante pueden producir resultados comparables a los de los corazones sujetos al estándar actual [17, 19]. Los avances en materia de xenotrasplantes han avanzado considerablemente desde principios de la década de 2000, cuando un grupo de expertos internacionales se reunieron para publicar un documento de posición en el que se proponía que los organismos reguladores consideraran las actividades y muestras posteriores a los xenotrasplantes en seres humanos una vez que dichos trasplantes estuvieran respaldados por datos preclínicos [20]. En los sistemas no humanos, se han logrado el injerto de largo plazo [21] y la inactivación del retrovirus porcino [22], lo que reduce las barreras que se levantan contra este tipo de trasplantes. Sin embargo, siguen existiendo obstáculos que superar [23]. También existe una reserva de órganos disponible en forma de donantes VIH positivos vivos o fallecidos. Se calcula que al menos 500 órganos de donantes fallecidos por el VIH están disponibles anualmente en los Estados Unidos [24].

Consideraciones inmunológicas:

La historia de arriba demuestra que con un nuevo descubrimiento viene una nueva perspectiva. Es importante reconocer que, desde el punto de vista inmunológico, las personas infectadas por el VIH trasplantadas con un órgano de un donante seronegativo pueden ser considerablemente diferentes de un receptor seronegativo al que se le trasplanta un órgano de un donante positivo si se inicia el tratamiento con TARc. Dado que el trasplante de órganos del VIH a personas no receptoras del VIH ha sido accidental, los receptores, en general, no han recibido un tratamiento temprano y, por lo general, el VIH se diagnostica mucho después de que se produjera la infección primaria por el VIH en el huésped, lo que provocó un compromiso inmunológico [25, 26]. En un informe de caso [27], la identificación de un donante positivo se produjo 5 días después del trasplante de varios órganos a varios receptores negativos que recibieron tratamiento antirretroviral con resultados positivos. Una persona infectada por el VIH tiene una pérdida de células T de CD4+ en el intestino y una alteración de la mucosa intestinal, lo que provoca un aumento de la translocación microbiana que se suma a la activación celular crónica [28]. Esta activación celular, aunque disminuye con el TARc, puede persistir de forma crónica y afectar a los resultados de largo plazo de las personas infectadas por el VIH. Es muy probable que una persona seronegativa al VIH trasplantada con un órgano con VIH no sufra ninguna translocación microbiana significativa si se administran antirretrovirales en el momento del trasplante y la carga viral es baja o no detectable [29]. La segunda diferencia estaría en el establecimiento de reservorios virales [30]. Estos reservorios generalmente consisten en un conjunto latente de virus que está en un estado inactivo. Dado que los tratamientos actuales requieren la replicación viral para ser eficaces, una fracción de estos reservorios latentes podrá producir virus capaces de replicarse una vez que se activen y el individuo deje de tomar antirretrovirales. Se desconoce el reservorio de un órgano del VIH trasplantado, pero se ha identificado el VIH en muestras patológicas de numerosos compartimentos de tejido [31]. En un estudio reciente [32], se evaluó el virus competente para la replicación y el virus latente en los macacos Rheseus y se mostró que el >99 % de todos los virus competentes para la replicación residían en el tejido linfoide (incluyendo el intestino y los pulmones). Curiosamente, en este estudio, cuando se usó el modelo infeccioso del SHIV, no hubo ningún virus recuperable en el corazón o el riñón. La conclusión importante de esto es que la carga de reservorios virales transferida a un receptor seronegativo será significativamente menor que en un paciente infectado por el VIH. En los órganos de donantes infectados, los tejidos culpables que, muy probablemente, contribuirán a la transmisión del VIH a un huésped no infectado son las células pasajeras [33]. Estas células consisten en células residentes de largo plazo y células que residen en el órgano de forma transitoria. Los órganos ex vivo para trasplante generalmente se perfunden y algunos pueden someterse a múltiples rondas de perfusión para mejorar la viabilidad [34, 35]. En un estudio reciente, la perfusión ex vivo de riñones porcinos provocó una eliminación significativa de las células inmunitarias de los órganos [36]. Con el TARc supresor, es menos probable que el virus del órgano trasplantado propague el virus infeccioso al huésped en gran medida. De hecho, dependiendo de la carga del VIH transferida, es posible que estos receptores sigan siendo negativos en cuanto a anticuerpos. Hay dos líneas de pensamiento que apoyan esta idea. La primera proviene del trabajo hecho en el campo pediátrico. En un estudio sobre la transmisión vertical del VIH en niños a los que se les inició el tratamiento antirretroviral meses después del nacimiento [37], un niño de <3 meses de edad al que se le inició el TARc tenía un 30 % de probabilidades de dar negativo en las pruebas de anticuerpos contra el VIH y seguir siéndolo. Por el informe sobre bebés en Misisipi [38] y estudios posteriores, véase, por ejemplo, las referencias allí [37], sabemos que los reservorios virales se establecen pronto, por lo que, en estos casos, las reservas latentes o la baja replicación que podrían producirse no se consideran inmunológicamente, incluso cuando la inmunidad del niño se desarrolla más. De hecho, los niños tratados a una edad temprana pueden convertirse en seronegativos para el VIH si se suprimen con el tiempo [39]. No cabe duda de que el desarrollo del sistema inmunitario a lo largo del tiempo en los bebés modula el desarrollo y el momento de la respuesta de los anticuerpos [40]. En la población adulta se puede recurrir al trabajo hecho en Tailandia [41]. En este estudio, la toma frecuente de muestras de sangre de las personas participantes permitió a los investigadores seguir el desarrollo de la respuesta de los anticuerpos contra el VIH y el impacto en varios parámetros inmunológicos del huésped a partir de la infección inicial. El enfoque específico de estas variables inmunológicas fue durante la etapa I temprana de Fieberg de la infección, en la que los individuos tenían el ARN del VIH+, el p24Ag- y la IgM del VIH en comparación con las etapas posteriores. En estos casos, hubo menos activación de las células T de CD8 y menos virus recuperables del intestino y el CSF en las primeras etapas de la infección en comparación con las etapas posteriores de la infección. En otro artículo [42], estos investigadores demostraron en la misma población estudiada en Tailandia que los participantes, en la etapa I de Fieberg, tenían reservorios virales dramáticamente más bajos cuando se les trataba a tiempo en comparación con el tratamiento en etapas posteriores de la infección. De ello se deduce que un huésped negativo bajo un tratamiento supresor del VIH podría tener incluso menos perturbaciones inmunológicas y reservorios virales si se le trasplanta con un corazón o un riñón positivos en comparación con los pacientes tratados en una etapa temprana de la infección aguda. Resulta discutible que las personas trasplantadas con un órgano VIH positivo puedan tener resultados significativamente mejores en comparación con un órgano VIH negativo trasplantado a un receptor VIH positivo.

Conclusión:

La necesidad de órganos para trasplantes es alta. El número de personas que necesitan un trasplante sigue creciendo sin comparación con la disponibilidad de órganos, lo que se traduce en tiempos de espera más largos y un aumento de la mortalidad. Las mejoras en el tratamiento de las personas infectadas por el VIH y en el campo de los trasplantes, sumadas a la creciente necesidad de órganos, siguen modulando el panorama ético con respecto al uso de órganos de donantes para el VIH. No cabe duda de que es importante analizar si abrir esta puerta al trasplante de órganos positivos del VIH a receptores negativos es una espada moderna de Damocles, pero fundamentalmente, las decisiones deben tomarse basándose en la mejor información y circunstancias disponibles. Puede que haya llegado el momento de evaluar más a fondo a las poblaciones con mayor riesgo de muerte en relación con el uso de un órgano de una persona infectada por el VIH, sabiendo que las personas infectadas por el VIH ahora pueden tener una vida larga con el tratamiento supresor.