Cinco cosas importantes que debe saber sobre la doravirina recién aprobada

Por:

• Elizabeth Sherman, doctora en farmacia, AAHIVP
  Sur de Florida, Centro de Educación y Formación sobre el SIDA del sudeste
  Facultad de Farmacia, Universidad Nova Southeastern
• Sarah Khan, candidata a PharmD
  Facultad de Farmacia, Universidad Nova Southeastern
• Adrianna Oller, candidata a PharmD
  Facultad de Farmacia, Universidad Nova Southeastern

El 30 de agosto de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó el Pifeltro® (doravirina, DOR), un nuevo inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (NNRTI), que se administrará en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH-1 en adultos sin antecedentes de tratamiento antirretroviral. La FDA aprobó simultáneamente el Delstrigo®, un régimen de un solo comprimido que contiene la doravirina, el tenofovir disoproxil fumarato (TDF) y la lamivudina (3TC). Este artículo ofrece una revisión de 5 datos importantes sobre la doravirina para los médicos.

1. La DOR está disponible sola (Pifeltro®) y también está coformulada en un régimen de un solo comprimido con 2 NRTI (Delstrigo®). Sin embargo, el Desltrigo contiene los NRTI del TDF y la 3TC que pueden limitar su uso.

La DOR está disponible en comprimidos de 100 mg (Pifeltro®) y se administra por vía oral una vez al día con o sin comida. También está disponible coformulada en un régimen antirretroviral (ARV) Delstrigo® (DOR/TDF/3TC) de tres fármacos y un solo comprimido una vez al día. Ambos comprimidos están indicados para el tratamiento del VIH en pacientes que no han recibido tratamiento previo. Aunque el Delstrigo® se considera un régimen completo para el tratamiento de la infección por el VIH-1, el uso del TDF en su formulación conjunta limita su uso, ya que el TDF se asocia con tasas más altas de pérdida ósea, defectos de mineralización e insuficiencia renal de nueva aparición o empeoramiento en comparación con el tenofovir alafenamida (TAF). El uso del TDF y la 3TC en el Delstrigo probablemente se debió a su disponibilidad en formulaciones genéricas. Actualmente, la mayoría de los proveedores en los EE. UU. evita la exposición de los pacientes al TDF si hay otras opciones disponibles. Los proveedores que quieran usar el TAF con un régimen ARV que contenga la DOR por motivos de seguridad deberán recetar la DOR por separado con TAF-emtricitabina (FTC), lo que se traduce en una carga de dos pastillas por día.

2. En los ensayos clínicos, la DOR fue tan eficaz como el efavirenz y el darunavir/ritonavir y se toleró mejor que el efavirenz cuando se usó como tratamiento inicial; también se usó eficazmente como tratamiento sustitutivo en pacientes con depresión virológica. La DOR no se ha estudiado conjuntamente con un inhibidor de la integrasa ni se ha estudiado en pacientes con experiencia en el tratamiento que no hayan seguido un régimen previo basado en un NNRTI.

La aprobación del Pifeltro® y el Delstrigo® de la FDA se basó en dos ensayos de fase 3 (DRIVE-FORWARD y DRIVE-AHEAD), en los que se evaluó su seguridad y eficacia en pacientes infectados por el VIH-1 que no habían recibido tratamiento previo. En el ensayo clínico DRIVE-FORWARD, los pacientes fueron asignados al azar para recibir la DOR una vez al día o el darunavir 800 mg más 100 mg del ritonavir (DRV/r) una vez al día, cada uno en combinación con TDF/FTC o abacavir (ABC)/3TC. En la semana 48, el 84 % de los pacientes del grupo de la DOR y el 80 % de los pacientes del grupo DRV/r alcanzaron la supresión virológica (<50 copias/ml del ARN del VIH-1); la diferencia no fue estadísticamente significativa. Los pacientes tratados con la DOR también mostraron perfiles lipídicos superiores estadísticamente significativos, medidos por los cambios con respecto al valor basal en el colesterol LDL y el colesterol no HDL. Además, los pacientes del grupo de la DOR presentaron menos eventos adversos que los pacientes tratados con DRV/r.

En el ensayo clínico DRIVE-AHEAD, los pacientes fueron asignados al azar para recibir DOR/TDF/3TC o efavirenz/TDF/FTC una vez al día. En la semana 48, el 84.3 % de los pacientes del grupo de la DOR y el 80.8% de los pacientes del grupo del EFV alcanzaron la supresión virológica (<50 copias/ml de ARN del VIH-1); la diferencia no fue estadísticamente significativa. Un número estadísticamente significativo menor de pacientes tratados con la DOR en comparación con los pacientes tratados con el EFV informaron de episodios neuropsiquiátricos como mareos, trastornos y alteraciones del sueño y alteraciones sensoriales.

El ensayo DRIVE-SHIFT evaluó el cambio de un régimen antirretroviral estable a DOR/TDF/3TC en adultos con VIH-1 suprimidos virológicamente. Los pacientes no tenían antecedentes de insuficiencia virológica previa ni resistencia conocida a ningún componente del Delstrigo®. En la semana 48, el 90.8 % de los pacientes del grupo de cambio permanecieron indetectables (<50 copias/ml de ARN del VIH).

El Delstrigo® se está investigando actualmente en pacientes que no han recibido tratamiento previo con resistencia transmitida por el NNRTI con una de las siguientes mutaciones del NNRTI: K103N, Y181C o G190A (DRIVE BEYOND). Los resultados de este estudio aún no están disponibles.

3. Hay algunas interacciones farmacológicas clínicamente significativas con la DOR que los médicos deben conocer antes de recetar, como ocurre con los anticonvulsivos y las rifamicinas.

La DOR se metaboliza principalmente por el citocromo P450 (CYP) 3A y está contraindicada cuando se administra junto con fármacos que son inductores potentes de la enzima CYP3A del citocromo. Si la DOR se toma junto con un potente inductor de la enzima CYP3A, provocará una disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de la DOR, lo que reducirá su efecto antirretroviral en el cuerpo. Los ejemplos de inductores potentes del CYP3A incluyen, pero no se limitan a: los anticonvulsivos carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitoína; el inhibidor del receptor de andrógenos enzalutamida, el agente citotóxico mitotano, antimicobacterianos como la rifampicina y la rifapentina, y el suplemento a base de hierbas como la hierba de San Juan. La administración concomitante de estos fármacos no solo está contraindicada con la DOR, sino que además se recomienda dejar de tomar cualquiera de estos medicamentos por un período de al menos 4 semanas antes de iniciar la DOR para prevenir cualquier potencial interacción farmacológica.

Es importante destacar que hay una interacción farmacológica específica que requiere un ajuste de la dosis de la DOR. La rifabutina es un medicamento de uso común, a menudo reemplazado por la rifampicina, en pacientes coinfectados tanto por el VIH como por la tuberculosis debido a su perfil favorable de interacción farmacológica con los medicamentos antirretrovirales. En los estudios farmacocinéticos, el área bajo la curva de la DOR se redujo en un 50 % cuando se administró de forma concomitante con la rifabutina. Por lo tanto, es necesario aumentar la dosis de la DOR cuando se prescribe concomitantemente con la rifabutina; las recomendaciones de prescripción son aumentar la dosis del Pifeltro® a un comprimido de 100 mg por vía oral dos veces al día. Además, la dosis recomendada para el Delstrigo® es tomar un comprimido de 100 mg del Pifeltro® aproximadamente 12 horas después de la dosis del Delstrigo®. Este régimen de dosificación especial requiere que el paciente tenga una receta para la formulación única y combinada de la DOR.

Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la DOR es segura de usar con los antirretrovirales TDF, 3TC, dolutegravir o ritonavir, ya que no hay cambios clínicamente significativos en la concentración del fármaco cuando se administra conjuntamente con la DOR. La DOR no debe prescribirse con los antirretrovirales EFV, etravirina o nevirapina porque la administración simultánea produce una disminución de los niveles de la DOR.

4. La DOR se puede usar de forma segura en pacientes con cualquier nivel de insuficiencia renal y en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

Las recomendaciones de dosificación renal y hepática para el Pifeltro® y el Delstrigo® difieren ligeramente debido a la coformulación de cada comprimido específico. El Pifeltro® presenta una ventaja para los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, ya que no es necesario ajustar la dosis con ningún nivel de insuficiencia renal. Sin embargo, la DOR no se ha estudiado suficientemente en pacientes con enfermedad renal terminal ni se ha estudiado en pacientes en diálisis. Además, no es necesario ajustar la dosis hepática del Pifeltro® en pacientes con enfermedad leve (Child Pugh clase A) o moderada (Child Pugh clase B) insuficiencia hepática. La DOR no se ha estudiado en pacientes con enfermedades graves (Child Pugh clase C) insuficiencia hepática.

El Delstrigo®, por otro lado, requiere ajustes de dosificación renal debido a su combinación de dosis fijas con la 3TC y el TDF, que se excretan principalmente por el riñón. Tanto el 3TC como el TDF requieren un ajuste de la dosis renal en pacientes con una depuración de la creatinina inferior a 50 ml/min. Por lo tanto, el Delstrigo® no se recomienda en pacientes con una depuración de la creatinina calculada de <50 ml/min. También se sugiere evitar el Delstrigo® con el uso simultáneo de otros agentes nefrotóxicos, como los fármacos antiinflamatorios no esteroideos en dosis altas, ya que esto podría agravar los efectos adversos renales. No es necesario ajustar la dosis hepática del Delstrigo® en pacientes de clase leve (Child Pugh clase A) o moderada (clase de Pugh para niños) B) insuficiencia hepática. El Delstrigo® no se ha estudiado en pacientes con enfermedad grave (Child Pugh clase C) insuficiencia hepática.

5. In vitro, la DOR conserva su actividad contra el VIH con mutaciones en el K103N o el Y181C.

La resistencia a la DOR está asociada con la selección de 1 o más mutaciones de resistencia, pero el perfil de resistencia de la DOR no se ha dilucidado por completo. En los ensayos clínicos mencionados arriba, surgieron varias mutaciones de la transcriptasa inversa con fracaso de la DOR: V106I/A/M/T, A98G, V108I, E138G/K, Y188L, H221Y, F227C/I/R e Y318F. El análisis fenotípico ha demostrado que la resistencia a la DOR generalmente causa resistencia cruzada al EFV y a la rilpivirina; la etravirina sigue siendo sensible a los virus con ciertas combinaciones de mutaciones. Hasta la fecha, ningún estudio clínico ha evaluado los efectos de la resistencia a la DOR en los resultados virológicos de los regímenes antirretrovirales de segunda línea. Se espera que las mutaciones de resistencia seleccionadas por otros NNRTI, incluyendo cualquiera de las mutaciones mencionadas arriba, contribuyan a la resistencia a la DOR. In vitro, la DOR conserva la actividad contra las mutaciones K103N e Y181C, pero no contra los virus con Y188L o algunas combinaciones que incluyen V106A o E138K. Se necesitan datos clínicos para definir el efecto de las mutaciones de resistencia sobre la actividad de la DOR.